Rabdomiólisis y Lesión Renal

RABDOMIÓLISIS Y LESIÓN RENAL AGUDA SECUNDARIA A MIOPATÍA FARMACOGÉNA POR ESTATINAS

RHABDOMYOLYSIS AND ACUTE KIDNEY INJURY SECONDARY TO PHARMACOGENIC STATIN MYOPATHY

*Olea Sánchez Estefanía G., **Hernández Salcedo Daniel R., ***Valencia López Raúl, ****Aleman Sánchez Claudia N.,
*****Mendiola Fernández Ricardo

Revista Oficial del Colegio de Nefrólogos de México AC. ENERO – MARZO, 2021 VOL. 42 No. 1

RESUMEN

En los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), la dislipemia es frecuente y el tratamiento con el uso de estatinas es ampliamente recomendado en los todos los estadios de la enfermedad renal para la prevención de enfermedades cardiovasculares, que continúa siendo la primera causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con ERC en todo el mundo. Las miopatías farmacógenas son efectos adversos bien conocidos, entre los fármacos más comunes son las estatinas. Engloba un grupo heterogéneo de manifestaciones musculares que se caracteriza por cursar con mialgias, debilidad proximal y aumento de enzimas musculares, excepcionalmente rabdomiólisis. Se presenta el reporte de caso de una paciente con enfermedad renal crónica en tratamiento con estatinas qué desarrollo rabdomiolisis y lesión renal aguda. El objetivo tratar informar sobre la severidad y su relevancia de los efectos adversos de las estatinas.

Palabras clave: Miopatías, estatinas, rabdomiólisis, miopatías tóxicas.

ABSTRACT

In patients with chronic kidney disease (CKD), dyslipemia is common and treatment with the use of statins is widely recommended at all stages for the prevention of cardiovascular disease, which remains the leading cause of morbidity and mortality in CKD patients worldwide. Pharmacogenic myopathies are common; among the most common drugs are statins. It comprises a heterogeneous group of muscular manifestations characterized by myalgias, proximal weakness and increased muscle enzymes, exceptionally rhabdomyolysis. The objective is to try to report on the severity and relevance of adverse effects of statins.

Key words: Drug induced, myopathy, toxic myopathy, statins

INTRODUCCIÓN

Las estatinas son inhibidores competitivos de la hidroxi-metilglutaril-coenzima A reductasa siendo los fármacos hipolipemiantes de elección.1 Habitualmente son seguras y efectivas en pacientes con enfermedad renal crónica, se relaciona con la tasa de eventos cardiovasculares y la mortalidad aumentan consistentemente en relación estrecha con la pérdida de función renal. También han mostrado disminuir la progresión o incluso promover la regresión de la aterosclerosis coronaria.1 Sin embargo, un efecto adverso bien reconocido de estos fármacos es la toxicidad muscular.2 La miopatía es la presentación más frecuente y la manera más severa es rabdomiólisis e puede inducir lesión renal aguda. Existe evidencia epidemiológica de que los efectos adversos de las estatinas en el músculo son más comunes en pacientes con factores predisponentes, como la edad avanzada, la baja superficie corporal, el sexo femenino, la enfermedad renal o hepática, el hipotiroidismo y el abuso del alcohol. Se desconoce el mecanismo fisiopatológico exacto de la miopatía inducida por estatinas no se conoce por completo.

CASO CLINICO

Femenino de 70 años, originaria y residente de la Ciudad de México. Tenía el antecedente de hipertensión arterial sistémica desde hace 20 años en tratamiento con telmisartán/hidroclorotiazida; Insuficiencia cardiaca crónica NYHA II AHA C de FEVI conservada por cardiopatía hipertensiva en tratamiento con nevibolol; Enfermad renal crónica (ERC) KDIGO G3b sin tratamiento actual. Hipotiroidismo primario en tratamiento con levotiroxina; Dislipidemia tipo hipercolesterolemia diagnosticado hace 2 años en tratamiento con atorvastatina 20 mg con 1/2 tableta VO cada 24 horas. En diciembre de 2020, acudió al servicio de Urgencias por astenia, adinamia importante, artralgias y mialgias generalizadas, con debilidad progresiva y dolor muscular generalizado de extremidades, predominio en musculatura proximal de extremidades torácicas, además de cambio de coloración en la orina. Los hallazgos relevantes a la exploración física fueron: Extremidades integras, simétricas, sin edema, con dermopatía en ambas piernas, y fuerza muscular en extremidades torácicas y pélvicas 3/5 en la escala de Daniels, con dolor a la palpación en grupos musculares proximales de miembros torácicos; trapecio, deltoides, bíceps, tríceps, sin alteraciones de la sensibilidad y llenado capilar 2 segundos, pulsos distales presentes en todas las extremidades. Los estudios de laboratorio al ingreso reportaron lo siguiente: Hb 15.0 g/dL, Hto. 45.8%, VCM 89.2 ft, HCM 29.2 pg, plaquetas 133,000/μL, leucocitos 11,500/μL, neutrófilos 83%, bandas 0%, linfocitos 9%, BUN 37.8 mg/dL, urea 81 mg/dL, creatinina 1.70 mg/dL, CKD-EPI 35 mL/min AU 7 mg/dL, FA 120 U/L, GPT 329.5 U/L, GOT 1345.0 U/L, DHL 1042 U/L, colesterol 112 mg/dL, TGC 81 mg/dL, HDL 49 mg/dL, LDL 45 mg/dL, hierro sérico 143 ug/dL, amilasa 85 U/L,GGT 214 U/L, Ca 8.7 mg/dL, P 4.8 mg/dL, Na 139 mEq/L,K 4.5 mEq/L, Cl 109 mEq/L, CPK 71,979 U/L, Miglobina 670 ng/mL, 25-hidroxivitamina D 9.9 ng/mL. Examen general de orina: rojizo, moderadamente turbio, pH 5.5, leucocitos 25, gravedad especifica 1.020, proteína 100, sangre 1.00 bilirrubinas negativo, nítricos negativo. Sedimento leucos 6, eritros 4, cilindros 1 granuloso, células epiteliales 5, bacterias moderadas. Durante el internamiento, presento lesión renal aguda (BUN 84.32 mg/dL, urea 180 mg/dL, creatinina 6.98 mg/dL), a pesar de la infusión enérgica de cristaloides la paciente permanece en oliguria, siendo precisa la terapia de sustitución de la función renal con hemodiálisis convencional urgente.

Tras la segunda sesión la paciente reinicia diuresis, sin recuperar la función renal previa a la rabdomiólisis (creatinina 3.42 mg/dL). Las enzimas musculares descendieron progresivamente hasta valores normales. Como parte del protocolo de estudio, se realizó se solicitó panel viral e inmunología fueron negativas (Anti-Jo y Anti-nucleares).

Electromiografía de miembros inferiores, se reportó anormal compatible con miopatía de las 4 extremidades por afección principal a músculos proximales por reducción en la amplitud y reclutamiento temprano con mayor afección para extremidades pélvicas.

Neuroconducción: anormal por polineuropatía mixta sensitivo motora axonal y desmielinizante de las 4 extremidades con mayor compromiso pélvico. Resonancia magnética de extremidades inferiores: Hipotrofia muscular generalizada en ambos muslos. Aumento en la infiltración grasa de predominio en músculos sartorios, semimembranosos y glúteos mayores. (Figura 1). Para confirmar el diagnóstico, se realizo biopsia muscular, que mostró datos de atrofia muscular leve con miofagocitosis focal con CD68 positivo. (Figura 2). Por estos hallazgos, se concluyo en el diagnóstico de toxicidad muscular por estatinas se continuo con el tratamiento con terapia de sustitución renal a requerimiento y con rehabilitación física.

Figura 1. Resonancia magnética de extremidades inferiores: Hipertrofia muscular generalizada en ambos muslos. Aumento en la infiltración grasa de predominio en músculos sartorios, semimembranosos y glúteos mayores.

Figura 2. Biopsia de músculo: H&E fibras de músculo esquelético con variación en el tamaño, bordes puntiformes. Sin evidencia de inflamación. Inmunohistoquímica CD68: evidencia macrófagos entre las fibras.

DISCUSIÓN

La rabdomiólisis es el efecto adverso más severo de las estatinas, que puede resultar en lesión renal aguda, oagulación intravascular diseminada y muerte. El riesgo de mortalidad por rabdomiólisis (estimado en 0,3 por 100.000 personas-año) se ve compensado por la reducción de la mortalidad por todas las causas.

La principal complicación es la lesión renal aguda, la incidencia es de aproximadamente 33% y que clínicamente se manifiesta con descenso del filtrado glomerular, que puede progresar hasta oliguria o anuria de varios días de evolución que requiere medios de depuración extrarrenal.5 El mecanismo fisiopatólogico responsable radica en la liberación de mioglobina. La vasoconstricción renal, la formación de cilindros intratubulares y el daño o directo de las células tubulares.6,7 En los pacientes con enfermedad renal crónica, la polifarmacia está presente y ésto aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas o efectos adversos, la mayoría de los casos se presentan cuando se asocian con medicamentos o condiciones que favorecen su toxicidad (Tabla 1). En el caso específicos de las estatinas, constituyen en la actualidad los hipolipemiantes más prescritos por su papel en la reducción del riesgo cardiovascular. Como parte de las herramientas para realizar el diagnóstico diferencial, primero se debe tener la sospecha con base en a las características clínicas, la concentración de enzimas musculares, la electromiografía y la biopsia muscular. También se pueden utilizar herramientas auxiliares como estudios de resonancia magnética y ultrasonido musculares. En la mayoría de los casos, se resuelve la sintomalogía y la normalización de las enzimas musculares en el plazo de una a dos semanas de retirada la estatina. En el caso de especificó de la paciente que tenía tratamiento con atorvastatina.

Dicho hipolipemiante, se asocia de manera más frecuente las mialgias, mientras que la rabdomiólisis fue menos común. La miopatía suele manifestarse a partir de los 6 meses de iniciada la terapia, aunque existen reportes de efectos adversos presentados a los 3 e incluso al mes de tratamiento. La existencia de enfermedad renal crónica
altera el metabolismo de las estatinas de manera diferente según el fármaco, por esta razón, se atribuye la toxicidad muscular a la estatina. Entre el 13% y el 50% de las personas con rabdomiólisis desarrollan lesión renal aguda.

El tratamiento va a depender del tipo de alteración que haya propiciado el medicamento. El tratamiento de la rabdomiólisis tiene como objetivo tratar la causa subyacente y prevenir la disfunción renal contrarrestando los efectos potencialmente tóxicos de la mioglobina. La prevención de la misma es la mejor opción, en el caso presentado eso no fue posible, dado la agudización y la severidad del cuadro que presento la paciente. La piedra angular del tratamiento es la expansión del volúmen extracelular. El reemplazo de volumen intravenoso temprano y vigoroso previene tanto el choque hipovolémico como la LRA inducida por rabdomiólisis. En caso de fallo de las medidas anteriores será preciso iniciar la terapia de remplazo renal, la cual no estará indicada en función de los niveles de mioglobina o CK, si no en función de la presencia de condiciones de riesgo vital tales como a hiperkalemia, la hipercalcemia, la anuria o la sobrecarga de volumen. El tratamiento de la rabdomiólisis tiene como objetivo tratar la causa subyacente y prevenir la disfunción renal contrarrestando los efectos potencialmente tóxicos de la mioglobina.

Respecto, la terapia de reemplazo renal (TRR) está indicada cuando ocurren encefalopatía urémica, deterioro de la función renal, hiperkalemia incontrolada, acidosis metabólica y sobrecarga de líquidos debido a rabdomiólisis y LRA. Los modos TRR incluyen TRR continuo (TRRC) y TRR intermitente. Los mecanismos de CRRT para la eliminación de solutos incluyen hemodiálisis, hemofiltración o una combinación de ambos. La CRRT permite la eliminación continua de solutos y la corrección gradual de la sobrecarga de líquidos. Algunos modos de CRRT, como la hemofiltración y la hemodiafiltración continuas, pueden ser beneficiosos para las personas con rabdomiólisis porque pueden eliminar la mioglobina circulante y otros metabolitos nefrotóxicos.

Tabla 1. Factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad muscular por estatinas.

Características del paciente
Disfunción hepática
Insuficiencia renal crónica
Hipotiroidismo
Edad avanzada
Infecciones severas
Enfermedades musculares (hereditarias y adquiridas)
Polifarmacia
Diabetes mellitus

Medicamentos
Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
Ciclosporina
Antifúngicos
Fibratos ( Lovastatina, cerivastina y gemfibrozil)
Amiodarona
Danazol
Estrógenos
Warfarina
Digoxina
Colchicina

CONCLUSIÓN

Las estatinas representan uno de los medicamentos más empleados en la terapéutica médica actual y siendo la piedra angular del tratamiento de la dislipidemia, por lo tanto informar sobre los efectos adversos más severos puede resultar beneficioso para los médicos, dado la severidad de la toxicidad. Se debe considerar el riesgo-beneficio en aquellos pacientes con factores de riesgo, se sugiere realizar una historia clínica detallada centrada en las interacciones farmacológicas y de manera ideal obtener una medición de CPK basal antes de iniciar la terapia con estatinas. Es necesario continuar con el esfuerzo de investigación básica y clínica en esta área, para mejorar nuestro conocimiento de la rabdomiólisis en la miopatía inducida por estatinas en nuestra población.

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